Dalam hal hubungan internasional, Khrushchev adalah sosok yang menarik. Banyak orang menganggapnya sebagai seorang petani yang kasar dan tidak berpendidikan. Namun, pemimpin Rusia itu adalah seorang negosiator yang terampil dan cerdas, yang sering memanfaatkan pandangan negatif tersebut untuk keuntungannya sendiri.
Di akhir tahun 1950-an, ia berusaha mempererat hubungan dengan AS, dan pada 1959 menjadi pemimpin Soviet pertama yang mengunjungi Amerika.
Namun, hubungan kedua negara ini memburuk saat Uni Soviet menembak jatuh pesawat mata-mata U-2 AS di atas wilayah Rusia pada tahun 1960. Pertemuan puncak yang direncanakan antara AS dan Uni Soviet juga dibatalkan.
Di tahun yang sama, Khrushchev mendadak terkenal ketika dalam sebuah debat di Perserikatan Bangsa-Bangsa (PBB), ia melepas sepatunya dan memukul-mukul meja untuk menarik perhatian.
Pada tahun 1962, Uni Soviet dan AS hampir terlibat perang saat Rusia berusaha memasang rudal nuklir di Kuba dan angkatan laut AS melakukan karantina terhadap pulau tersebut.
Negosiasi yang tegang dengan Presiden John F. Kennedy berlangsung. Rusia menarik rudal-rudal tersebut kembali dan AS berjanji tidak akan menyerang Kuba dalam upaya menggulingkan pemimpin komunis Fidel Castro.
Walaupun perang berhasil dihindari, insiden tersebut membuat Khrushchev kehilangan banyak dukungan di dalam negeri. Banyak petinggi Partai Komunis dan semakin banyak anggota militer yang mulai cemas terhadap ide Khrushchev tentang “hidup berdampingan dengan damai dengan Amerika, dan seruannya untuk memotong anggaran militer meyakinkan sebagian orang bahwa ia akan menjatuhkan Rusia menjadi negara kelas dua.
Krisis rudal Kuba tahun 1962 dianggap sebagai hal yang sangat memalukan bagi Uni Soviet. Di tahun 1964, para penentang Khrushchev melakukan kudeta politik terhadapnya dan ia terpaksa pensiun. Sisa hidupnya dihabiskan dalam kesendirian lantaran ia dicaci banyak orang di Rusia.